Несовместимые сочетания в сложных порошках

Обилие лекарственных средств, назначаемых в виде порошков, и разнообразие их сочетаний являются причинами появления в рецептуре аптек нерациональных прописей сложных порошков с разным характером несовместимостей.
Чаще всего отмечаются случаи физико-химической несовместимости. Однако встречаются рецепты с химическими несовместимостями, а также нерациональные в фармакологическом отношении.
Физические несовместимости. Причинами физической несовместимости могут быть отсыревание и расплавление, адсорбция.
Отсыревание и расплавление порошков. Эти явления чаще отмечаются, когда точка плавления смеси порошкообразных ингредиентов ниже комнатной температуры или смесь более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты в отдельности. При этом давление паров смеси становится меньше давления водяных паров окружающей среды, вследствие чего смесь притягивает влагу из воздуха. В этом случае несовместимость относится к области эвтектики (от греч. eutektos - хорошо плавящийся). Эвтектический сплав - это сочетание веществ определенного состава с постоянной температурой плавления, более низкой, чем температура плавления каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в значительной степени зависит не только от природы компонентов, но и от внешних факторов, главным образом поверхности соприкосновения, температуры окружающей среды, механического воздействия и т. п. В результате взаимодействия компонентов получаются густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению. Эвтектику считают частным случаем раствора - раствором одновременно насыщенным обоими компонентами.
Табл. 1 позволяет установить сочетания, в которых могут отмечаться явления эвтектики или отсыревания.
Так, например, гексаметилентетрамин из 36 случаев (количество препаратов таблицы) с 10 препаратами (амидопирин, антипирин, кислота аскорбиновая, ацетилсалициловая и борная, кофеин и его соли и др.) дает отсыревающие смеси. Весьма нестоек фенол, который с 12 препаратами дает эвтектические сплавы. Обращение к таблице дает возможность фармацевту избежать ошибки. Одновременно фармацевту нужно иметь представления о том, в какой степени отдельные факторы могут влиять на расплавление и отсыревание смесей лекарственных веществ.
1. Влажность ингредиентов на эвтектику влияния не оказывает; эвтектика будет образовываться независимо от того, какую влажность имеют ингредиенты. На отсыревание оказывает существенное влияние; порошки, приготовленные из веществ, имеющих повышенную влажность, отсыревают в несколько раз быстрее, чем приготовленные из сухих препаратов.
2. Характер смешения ингредиентов на эвтектику оказывает сильное влияние; если, например, анестезин и резорцин растереть порознь, а затем смешать на бумаге, то смесь плавится только через несколько часов; если же их растирать совместно в ступке, то плавление наступает сразу. На отсыревание также оказывает существенное влияние; чем энергичнее проводится смешение, тем скорее смеси отсыревают.
3. Относительная влажность воздуха в помещении на эвтектику влияние не оказывает. На отсыревание оказывает основное влияние; наибольшее количество смесей отсыревают при относительной влажности выше 60%; однако порошки, приготовленные в летнее время в сухую погоду (при относительной влажности 30-40%), остаются без изменения в капсулах из простой бумаги в течение 10 дней; те же порошки, приготовленные при относительной влажности 70-80%, отсыревают к концу первых суток.
4. Температура воздуха в помещении на эвтектику оказывает сильное влияние; чем выше температура воздуха в помещении, тем скорее и вероятнее начнется плавление. На отсыревание также оказывает влияние, поскольку температура воздуха влияет на относительную влажность.

Таблица 1 Отсыревающие и расплавляющиеся смеси.

5. Упаковочный материал на эвтектику не оказывает влияния; порошки расплавляются независимо от того, будут ли они завернуты в простую или вощеную бумагу. На отсыревание оказывает существенное влияние, поскольку порошки, помещенные в вощеную бумагу, в меньшей степени подвергаются воздействию влаги.

Явления отсыревания и расплавления порошков не всегда можно разграничить. Часто они сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.
№1 Rp.: Acidi acetylsalicylici
Amidopyrini aa 0,25
М., f. Pulvis
D. t. d. N. 12
S. По 1 порошку 3 раза в день
При изготовлении порошков по этому рецепту происходит снижение точки плавления смеси до 45° С (точка плавления ацетилсалициловой кислоты 133-136° С, амидопирина 107-108° С). Но поскольку температура воздуха ниже 45° С, то физического эффекта, большего, чем отсыревание, не наблюдается. В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецепты не подлежат выполнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика при этом предусматривается.
Адсорбция действующих лекарственных веществ. Некоторые высокодисперсные порошки (уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина, растительные порошки) значительно понижают терапевтическую активность лекарственной формы при одновременном прописывании их с алкалоидами и гликозидами. Объясняется это адсорбцией (частичной или полной) алкалоидов и гликозидов, поэтому пропись 2 нельзя признать рациональной.
№2 Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Carbonis activati 0,5
M, f. Pulvis
D. t. d. N. 6
S. По 1 порошку 3 раза в день
Фермент пепсин также адсорбируется углем, поэтому прием такого сочетания бесполезен. В лекарственных формах с белой глиной приходится сталкиваться не только с физической, но и с хемосорбцией.
Химические несовместимости. Отсыревание порошков часто влечет за собой разной глубины химические изменения в составе лекарственной формы. Так, например, при сочетании ацетилсалициловой кислоты с натрия гидрокарбонатом во влажной массе порошков вначале в результате реакции обменного разложения образуется гигроскопический ацетилсалицилат натрия. Последний, гидролизуясь, образует натрия салицилат и уксусную кислоту (порошки в этой стадии пахнут уксусом), которая далее превратится в натрия ацетат.

Аналогичная химическая реакция в результате отсыревания будет протекать и в случае сочетания амидопирина с ацетилсалициловой кислотой - через некоторое время увлажненная и слипшаяся масса начинает издавать запах уксусной кислоты.
Одновременно образующийся салицилат амидопирина на свету разлагается, окрашивая смесь в желтый цвет.
Гигроскопичность эуфиллина является также причиной нерациональности, поскольку в ряде сочетаний начинают протекать химические реакции.
Порошок, изготовленный по этому рецепту, при хранении вскоре пожелтеет. Объясняется это тем, что в присутствии влаги воздуха эуфиллин (соединение теофиллина с этилендиамином, имеющее щелочную реакцию) реагирует с аскорбиновой кислотой, превращаясь в аскорбинат этилендиамина, который очень нестоек и быстро окисляется.
Фармакологические несовместимости. В рецепте 3 сочетание веществ является нерациональным в фармакологическом отношении, поскольку снотворное действие барбитуратов уменьшается атропином, содержащимся в экстракте красавки.
№3. Rp.: Barbitali 0,15
Phenobarbitali 0,02
Amidopyrini
Themisali aa 0,2
Acidi ascorbinici 0,15
Coffeini-natrii benzoatis 0,02
Extracti Belladonnae 0,015
М., f. Pulvis
D. t. d. N. 6
S. По 1 порошку внутрь
Снотворные средства фармакологически несовместимы также с тиамином и никотинамидом. Сердечные гликозиды несовместимы со снотворными, аминазином, валерианой. Мочегонные средства фармакологически несовместимы с сальсолином, снотворными, аминазином, промедолом, новокаином. Все эти вещества понижают диурез, если будут прописаны совместно с темисалом (рецепт 4), диакарбом и другими мочегонными.
№4. Rp.: Themisali 0,1
Salsolini hydrochloridi 0,01
М., f. Pulvis
D. t. d. N. 12
S. По 1 порошку 3 раза в день ребенку 3 лет
Уменьшение диуреза не связано со снижением артериального давления, вызываемого сальсолином, а является результатом уменьшения фильтрации в клубочках и увеличения обратного всасывания мочи в извитых канальцах.
Сульфаниламиды несовместимы с хинином при лечении малярии, так как ослабляют действие его на плазмодиев.
Во избежание преждевременного суждения о фармакологической несовместимости не следует забывать о времени действия лекарственной формы, в состав которой входят антагонисты, например:
№5 Rp.: Phenylii salicylatis 2,0
Natrii sulfatis 30,0
М., f. pulvis
DS. На один прием
Натрия сульфат является антагонистом фенилсалицилата (производного фенола), но это свойство проявляется лишь после превращения фенола в сульфокислоты, для чего необходимо некоторое время. До этого составные части лекарственной формы успевают оказать нужное терапевтическое действие: натрия сульфат - послабляющее, а фенилсалицилат - дезинфицирующее, противоглистное.